망막세포 절반 사라져도 효과… 후반기 유전질환에도 적용 가능한 유전자치료 기술 개발

 

펜실베이니아대 수의대, 진행성 유전망막질환(IRD) 환자 위한 광수용체 특이적 프로모터 4종 개발… AAV 기반 치료 효과성·안전성 향상 기대

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유전성 망막변성증(IRDs)은 광수용체 세포의 기능과 생존에 필수적인 유전자의 돌연변이로 인해 서서히 시력을 잃게 되는 희귀질환군이다. 유전자치료가 새로운 치료 대안으로 떠오르고 있지만, 대부분의 기존 연구는 질환 초기 단계를 대상으로 했다는 한계가 있다. 이미 상당한 망막 손상이 진행된 환자에게는 적용이 어렵다는 것이 현실이다.

미국 펜실베이니아대학 수의대 실험망막치료학과 연구진은 이 문제를 해결하기 위해, 퇴행이 진행된 망막에서도 작동하는 강력하고 특이적인 유전자 발현 ‘스위치’ 역할을 하는 광수용체 특이적 프로모터 4종을 새롭게 개발했다. 이 연구 결과는 유전자치료 분야 국제학술지 《Molecular Therapy》에 2025년 5월 게재됐다.

연구를 주도한 수단 라가비 교수와 윌리엄 벨트란 교수팀은 특히 로드세포와 콘세포—빛을 감지하고 뇌로 신호를 전달하는 핵심 광수용체—에 집중했다. 그들이 개발한 GNGT2, IMPG2, PDE6H 유래 프로모터는 퇴행이 50% 이상 진행된 개 모델에서도 강력한 유전자 발현을 유도하며, 기존 표준으로 사용되던 GRK1 프로모터보다 뛰어난 성능을 보였다.

수단 교수는 “대부분의 기존 프로모터는 건강한 동물 모델에서만 검증되었고, 질환이 진행될수록 발현력이 급감한다”며 “우리가 개발한 프로모터는 실질적으로 환자가 진단받는 시점, 즉 중기~말기 단계에서도 작동한다는 점에서 임상적 의미가 크다”고 강조했다.

특히 GNGT2 기반 프로모터는 로드세포와 콘세포 모두에서 높은 발현을 보여, 다양한 유형의 IRD에 범용적으로 적용할 수 있는 장점을 갖는다. 또한 프로모터의 크기가 850bp 이하로 작아, 유전자전달체로 널리 사용되는 AAV 벡터에 쉽게 탑재 가능하다는 점도 상업적 활용성을 높인다.

안전성 측면에서도 이점이 있다. 광수용체에 특이적으로 작동하기 때문에 다른 세포에서의 비의도적 유전자 발현(오프타깃 효과)을 줄일 수 있고, 이에 따라 면역반응 발생 가능성도 낮아진다.

연구진은 유전자 전사체 분석, 컴퓨터 모델링, 대동물(개) 모델에서의 직접 주입 실험을 통해 이들 프로모터의 작동을 입증했다. 벨트란 교수는 “세포배양이나 장기유사체에서는 실제 임상 상황의 질환 진행 단계를 구현할 수 없다”며 “이번 연구는 현실적인 모델에서 실제 환자 상태를 반영한 진정한 ‘실전형’ 검증이었다”고 밝혔다.

펜실베이니아대는 해당 프로모터 기술에 대해 이미 임시 특허를 출원한 상태이며, 향후 사람과 동물 환자 모두를 대상으로 한 임상 적용을 위해 연구를 확장할 예정이다. 이번 연구는 중증 IRD 환자들을 위한 차세대 유전자 치료 전략의 중요한 전환점으로 평가받고 있다.